Choroba Alzheimera może być w pewnym sensie transmisyjna [Prof. Beata SIKORSKA]

Powszechne choroby neurodegeneracyjne, np. Alzheimera czy Parkinsona, choć nie są zakaźne w klasycznym rozumieniu tego słowa, wykazują biologię podobną do chorób prionowych. Wskazuje na to coraz więcej dowodów naukowych – powiedziała badająca choroby prionowe prof. Beata Sikorska z Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Ludwika Tomala: Kiedy uświadamiam sobie, jak działają priony, mrozi mi to krew w żyłach. Nieprawidłowo zwinięte białka – a więc de facto martwe cząsteczki, które nie mają DNA ani RNA – mają zdolność namnażania się w organizmie kosztem prawidłowych strukturalnie cząsteczek i wywoływania choroby? To scenariusz jak z filmu o zombie.

Prof. Beata Sikorska: Jeszcze bardziej panią zaniepokoję. Pojawia się coraz więcej dowodów na to, że wszystkie choroby neurodegeneracyjne mają biologię podobną do chorób prionowych. Schorzenia takie jak choroba Alzheimera też mogą być w pewnym sensie transmisyjne. Słowo „zakaźne” to za mocno powiedziane, ale istnieje ryzyko przeniesienia patologicznych białek z jednego pacjenta na drugiego, np. poprzez operacje neurochirurgiczne. Mechanizm, który wydawał się unikalny dla prionów, dotyczy również innych białek.

Zanim przejdziemy do choroby Alzheimera, spróbujmy zrozumieć: czym są priony?

Prof. Beata Sikorska: Organizm wytwarza naturalne białka potrzebne m.in. do pracy mózgu. W pewnych warunkach zmieniają one swoją strukturę drugorzędową, czyli sposób sfałdowania w przestrzeni, choć ich skład chemiczny nie ulega przy tym zmianie. Przybranie nowej formy przestrzennej całkowicie zmienia jednak ich właściwości.

Przez to białka te stają się bardzo odporne na działanie enzymów, a ich najistotniejszą cechą jest zdolność do „zarażania” zdrowych cząsteczek tego samego rodzaju białka swoim sposobem zwinięcia. Kiedy takie patologiczne białko zetknie się z formą prawidłową, powoduje zmianę w strukturze napotkanego białka. W komórkach jest więc coraz mniej prawidłowych cząsteczek, a coraz więcej nieprawidłowych.

Takie zakaźne, nieprawidłowo zwinięte cząsteczki białka nazwano prionami, a ich prawidłowym odpowiednikiem jest białko prionu, czyli PrP.

Swoją drogą nadanie tym specyficznym, źle zwiniętym białkom osobnej nazwy – prion – to był ruch polecony przez PR-owców Stanleyowi Prusinerowi, który liczył na Nagrodę Nobla. To mu pomogło. Nobla za priony otrzymał w 1997 r.

Jakie mechanizmy są wspólne dla ludzkich chorób prionowych: najczęstszej z nich, czyli choroby Creutzfeldta-Jakoba, choroby Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera oraz śmiertelnej bezsenności rodzinnej?

Prof. Beata Sikorska: To rzadkie choroby mózgu z rodziny pasażowalnych encefalopatii gąbczastych. Akumulacja nieprawidłowego białka prowadzi do zaburzenia pracy neuronów, co stopniowo utrudnia pracę mózgu. Nieprawidłowe białko prionu ulega polimeryzacji, tworząc włókienka, które odkładają się w synapsach, a także tworzą struktury nazywane blaszkami amyloidowymi – podobnie jak w chorobie Alzheimera, chociaż w każdej z tych chorób zbudowane są one z innych białek. Proces ten jest jednak bardzo długotrwały. Okres inkubacji chorób prionowych może wynosić od 10 do nawet 40 lat.

Skąd biorą się w organizmie pierwsze priony?

Prof. Beata Sikorska: W przypadku choroby Creutzfeldta-Jakoba – w Polsce mamy ok. 40 przypadków rocznie – wyróżniamy trzy drogi powstania patologicznego białka. Pierwsza, najczęstsza, to spontaniczna przemiana prawidłowego białka w patologiczne. Nie do końca wiemy na razie, dlaczego do niej dochodzi.

Druga droga to wprowadzenie cząstki z zewnątrz, na przykład przez spożycie zakażonego mięsa lub w przypadkach jatrogennych, czyli w wyniku procedur medycznych.

Trzecia droga to mutacja genetyczna. Postacie dziedziczne stanowią około 15 proc. przypadków chorób prionowych.

Jak dochodzi do zakażeń podczas procedur medycznych?

Prof. Beata Sikorska: Najwięcej przypadków było spowodowanych podawaniem hormonów przysadkowych i przeszczepami opony twardej pobranymi od osób zmarłych. Obecnie obawiamy się transmisji podczas pracy laboratoryjnej i operacji neurochirurgicznych. Chodzi zwłaszcza o narzędzia używane podczas operacji neurochirurgicznych, ponieważ tkanka nerwowa jest – jeśli chodzi o priony – najbardziej zakaźna.

Zwykła sterylizacja, w tym autoklawowanie, nie niszczy prionów. Priony są niezwykle odporne – rozkładają się dopiero w temperaturze 1000 stopni Celsjusza. Aby je skutecznie zneutralizować, narzędzia przed autoklawowaniem muszą być poddane działaniu stężonego wodorotlenku sodu, czyli NaOH, lub kwasu mrówkowego.

Problem polega na tym, że aby użyć tych procedur, musimy mieć świadomość, że zoperowaliśmy właśnie pacjenta z chorobą prionową. A to jest trudne, bo przez długi czas patologiczne białko szerzy się bezobjawowo.

W historii medycyny udokumentowano też przypadki zakażeń prionami w wyniku stosowania w latach 70. i 80. XX w. hormonu wzrostu uzyskiwanego z przysadek mózgowych zmarłych dawców czy przetaczania krwi od osób z wariantem choroby Creutzfeldta-Jakoba, czyli vCJD, w okresie bezobjawowym. W przypadku wariantu vCJD – kiedy zakażenie odbywa się poprzez zjedzenie mięsa bydła zakażonego chorobą szalonych krów – zakaźna jest też tkanka limfatyczna, co oznacza obecność prionów we krwi, a nawet w przewodzie pokarmowym. Wykonanie gastroskopii czy kolonoskopii osobie zakażonej mogłoby zakazić sprzęt.

Czy potrafimy już w jakikolwiek sposób leczyć choroby prionowe?

Prof. Beata Sikorska: Obecne próby są mało skuteczne. Największe nadzieje wiąże się z przeciwciałami monoklonalnymi, które miałyby wychwytywać i blokować patologiczną postać białka. Testuje się również oligonukleotydy antysensowne, czyli ASO, oraz technologię siRNA w celu obniżenia ekspresji prawidłowego białka. Wszystko to jest jednak na etapie wczesnych badań.

Takie leczenie musielibyśmy włączać profilaktycznie, zanim dojdzie do uszkodzenia mózgu. A to byłoby na razie trudne. Przeciwciała monoklonalne nie są obojętne – mogą wywoływać np. uszkodzenia związane z odpowiedzią immunologiczną, co wiemy z badań nad chorobą Alzheimera, a także mogą być neurotoksyczne.

Wróćmy zatem do podobieństwa między chorobami prionowymi a chorobami Alzheimera i Parkinsona. Jak wygląda obecny stan wiedzy i debaty naukowej w tym obszarze? Czy choroba Alzheimera to choroba prionowa?

Prof. Beata Sikorska: Znamy patologicznie zwinięte białka: tau i amyloid beta w chorobie Alzheimera oraz alfa-synukleinę w chorobie Parkinsona. Eksperymentalnie stwierdzono, że mogą one wykazywać ten sam mechanizm zmiany konformacji przez zetknięcie postaci prawidłowej z patologiczną.

Noblista Stanley Prusiner jest wręcz orędownikiem używania nazw takich jak „priony alzheimerowskie” czy „priony parkinsonowskie”. Środowisko medyczne podchodzi jednak do tego sceptycznie. My używamy w większości nazwy „białka patologicznie zwinięte”, czyli misfolded proteins.

Nie chcemy używać tu nazwy „priony”, bo priony są jednoznacznie zakaźne, a inne schorzenia neurodegeneracyjne nie są zakaźne w klasycznym rozumieniu. Możemy najwyżej mówić, że białka te mają zdolność propagacji.

W przypadku choroby Alzheimera nie ma dowodów na pełnoobjawową chorobę przeniesioną z człowieka na człowieka. Mamy jednak dowody, że w wyniku podania hormonów przysadkowych lub przeszczepu opony może dojść do transmisji źle zwiniętego białka, co prowadzi do jego namnażania się u biorcy. Natomiast nie mamy dowodów, że w wyniku takiej transmisji rozwinęła się u człowieka pełnoobjawowa choroba.

Udało się natomiast przenieść chorobę Alzheimera w warunkach laboratoryjnych z człowieka na mysz. Wyekstrahowano patologiczny amyloid beta z mózgu człowieka zmarłego na alzheimera i podano go myszy, a białko zaczęło się rozprzestrzeniać i wywołało objawy chorobowe.

Czy w związku z ryzykiem transmisji źle sfałdowanych białek procedury ochronne w szpitalach powinny zostać zaostrzone?

Prof. Beata Sikorska: Na międzynarodowych sympozjach coraz częściej postuluje się wprowadzanie zaostrzonego traktowania narzędzi chirurgicznych również w przypadku operacji neurochirurgicznych pacjentów z chorobami takimi jak choroba Alzheimera. Takie zalecenia pojawiają się już w literaturze naukowej. W miarę możliwości używamy narzędzi jednorazowych, które przed utylizacją zanurzamy w NaOH lub spalamy w wysokiej temperaturze.

Czym zajmują się państwo w ramach projektu Prionomics?

Prof. Beata Sikorska: Nasze konsorcjum, składające się z siedmiu ośrodków, gromadzi próbki płynów mózgowo-rdzeniowych, krwi, a nawet płynu łzowego oraz tkanki autopsyjne osób z chorobami prionowymi. Projekt skupia się na badaniu tzw. danych omicznych – genomowych, transkryptomicznych i proteomicznych – oraz poszukiwaniu nowych markerów genetycznych i proteomicznych. Naszym nadrzędnym celem jest znalezienie biomarkerów, które pozwoliłyby na wczesne, przedobjawowe wykrycie procesu chorobowego. Główną przeszkodą jest rzadkość występowania tych schorzeń, dlatego staramy się gromadzić dane z wielu krajów. W podobnym celu zostały utworzone konsorcjum PRIONIER oraz International CJD Surveillance Network.

Co chciałaby pani, żeby nasi czytelnicy zapamiętali o prionach?

Prof. Beata Sikorska: Po pierwsze, czynnikiem zakaźnym może być cząstka białka pozbawiona kwasu nukleinowego.

Po drugie, mechanizm ten stanowi prawdopodobnie uniwersalną matrycę dla wszystkich chorób neurodegeneracyjnych. Jeśli chcemy okiełznać schorzenia dotykające milionów ludzi na świecie, musimy dokładnie zrozumieć, jak białka zmieniają swoją konformację i uszkadzają układ nerwowy w wyniku kontaktu z patologicznymi cząsteczkami.

Ludzie, którzy zajmują się prionami, to niewielka grupa prawdziwych pasjonatów. Za badaniami w tym kierunku nie stoją wielkie pieniądze ani szybkie sukcesy, ale perspektywa rozwiązania jednej z największych zagadek współczesnej medycyny.

Rozmawiała Ludwika Tomala/PAP